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阿立哌唑的合成路线
2015-05-10 07:08:00

阿立哌唑的化学名7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮

阿立哌唑(安律凡,Aripiprazole,Abilify)是一种非典型抗精神分裂症药物,为喹啉酮衍生物,阿立哌唑是第一种多巴胺系统稳定剂,对精神分裂症阳性和阴性症状均有显著疗效。用于治疗精神分裂症,由日本大冢制药株式会社研制,于2002年11月15日获美国食品及药物管理局FDA批准在美国上市,国产阿立哌唑有(博思清(brisking, 生产厂商:成都康弘药业), 奥派(生产厂商:上海中西制药有限公司))均已批准在中国上市。安律凡在美国的销售由百时美施贵宝负责。安律凡的主要专利保护在美国,且超过四分之三的销售来自美国,专利将于2015年4月期满。

阿立哌唑的合成路线

以7-羟基-3,4.二氢-2(1H)-喹啉酮为原料,与1,4.二溴丁烷醚化得7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢一2(1H)喹啉酮,再与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐缩合得阿立哌唑 (7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)

阿立哌唑的制备方法

7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮的制备
在反应瓶中加入7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮32.6 g (0.2mol)、1,4-二溴丁烷129.5g(0.6mol)、11.2%KOH水溶液250ml(0.5mol)和DMF975ml,搅拌下加热至60 ºC反应2h.加水1L稀释,水层用乙酸乙酯(300ml×2) 提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩回收溶剂,剩余物用异丙醇重结晶,得7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮38.7g,收率68%,mp108~110ºC.

阿立哌唑的合成
在反应瓶中加入7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹诺酮29.8g(0.1mol)、KI25g(0.15mol)95%乙醇596ml,搅拌加热至60 ºC,30min后加入N-2,3-二氯苯基哌嗪23.1g(0.1mol)和三乙胺20ml(0.15mol),在60 ºC下搅拌8h. 趁热过滤,滤液冷却结晶,过滤,滤饼用乙醇重结晶两次,干燥,得阿立哌唑25.6g, 收率57%,mp138.9~139.6ºC.


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